Madame Web, doğuştan kör olan ve garip bir nörolojik rahatsızlıktan mustarip bir kadın olan Cassandra Webb'in hikayesini anlatıyor. Ancak, bunun bir yan etkisi olur ve bir medyum olmak için kullandığı güçlü psişik yetenekler geliştirir ve bu şekilde Madame Web'e dönüşür.